淺談晚期食道癌的藥物治療
作者：郭哲銓 醫師
台大醫院腫瘤醫學部
校閱：徐志宏 醫師/教授
台大醫院腫瘤醫學部
台大醫學院腫瘤醫學研究所
近年來在台灣食道癌的發生率逐年上升，根據癌症登記資料庫，民國八十四年新診斷的食道癌個案數只有695人，而民國一百零四年新診斷的食道癌個案數則上升至2587人。其中有百分之九十三的組織學型態為鱗狀細胞癌，而超過九成個案亦為男性患者。由於早期食道癌並沒有明顯的症狀，如此「安靜」的疾病造成約有七成病人診斷時臨床期別已經是第三期或是第四期之晚期食道癌。全身性的藥物治療是第三期或第四期之晚期食道癌病患，十分主要的治療方式。
I.全身性藥物治療配合放射治療用以治療第三期（或局部擴散型）食道癌
放射治療是局部控制的重要方式之一，而研究顯示藥物治療可以加強放射治療的效果。故隨著時代的演進，對於第三期（或局部擴散型）食道癌發展出以下兩種的治療策略。
i.根治性同步化放療
除了手術之外，RTOG 85-01的研究證實根治性同步化放療比單純做放療可以延長病人的整體存活期，但五年的存活率仍然不足三成。而在 RTOG 94-05 的研究則顯示較高的放療劑量並不能延長病人的存活與改善局部控制率。但根治性同步化放療確實也提供了局部擴散型食道癌病患一個治療的選擇。
ii.新輔助同步化放療及手術
為了改善晚期病人的整體存活，1990年代起許多研究紛紛探討在手術前若是加上新輔助同步化放療是否比只做手術好。這些研究大多使用鉑金（cisplatin）加上有利癌（5-fluorouracil）作為化療的主幹，但起初的研究結果莫衷一是，有些研究有改善病人的預後有些卻沒有。在2011年一個大型的統合分析研究結果顯示，使用鉑金（cisplatin）加上有利癌（5-fluorouracil）作為化療處方的新輔助同步化放療加上手術治療會比只做手術治療顯著地降低病人死亡的風險。直到2012年一個在荷蘭執行的大型第三期臨床試驗–CROSS 研究發表結果，顯示以新鉑金（carboplatin）與太平洋紫杉醇（paclitaxel）為化療處方的新輔助同步化放療加上手術治療會比只做手術治療顯著地延長病人的整體存活期與降低病人死亡的風險，此研究奠定了新輔助同步化放療加上手術在晚期食道癌病人為一標準治療的角色。後續2016年另一個在中國執行的大型第三期臨床試驗在歐洲腫瘤學學會研究發表結果，顯示以鉑金（cisplatin）與溫諾平（vinorelbine）為化療處方的新輔助同步化放療加上手術治療也會比只做手術治療顯著地延長病人的整體存活期與降低病人死亡的風險。但上述三種處方何者孰優孰劣現今並沒有大規模且前瞻性的臨床試驗結果可以比較其療效的差別。
II.藥物治療是復發、轉移的食道癌必要治療
相對於手術與放射性治療，藥物治療是以疾病控制為主。對於無法接受救援性手術或是局部放療之復發或是轉移（範圍太大），全身性的藥物治療可以緩解疾病造成的不適與延長病人的存活。以下將介紹數種藥物治療的模式。
i.化療
由於食道鱗狀細胞癌具有與頭頸鱗狀細胞癌同樣的危險因子與組織型態，食道腺癌則與胃癌相似，故傳統上常使用鉑金（cisplatin）加上有利癌（5-fluorouracil）作為轉移或是復發患者第一線治療的化療處方。但回顧歷史其實並沒有隨機分配之大型第三期臨床試驗證實這樣的標準處方療效。若是一線處方無效時，第二線治療亦是沒有所謂的標準處方，醫師可能會使用像是紫杉醇類或是methotrexate作為第二線的治療。對於轉移或是復發的病人，實在是需要多一點的研究來幫助此類病人。
ii.標靶治療
由於部分食道癌會過度表現表皮生長因子受體（EGFR），加上爾必得舒（cetuximab，EGFR的單株抗體）在具有相似危險因子、組織型態、部分相同基因變化的頭頸鱗狀細胞癌病人證實療效。針對表皮生長因子受體的標靶藥物搭配傳統的化療及放療在局部擴散型之食道癌病患，已經完成數個大型的臨床試驗，遺憾的是這數個臨床試驗的研究結果都沒能改善此類病人的預後。而對於轉移或是復發的食道癌患者，以針對表皮生長因子受的小分子藥物（gefitinib）做為第二或是第三線的治療，相對於安慰劑亦並不能延長病人的整體存活期或降低病人死亡的風險。總的來說，針對表皮生長因子受體的標靶治療在食道癌的療效是令人失望的，而目前也沒有大型臨床試驗證實任何一種標靶藥物在食道鱗狀細胞癌患者有顯著的療效。
iii.免疫治療
免疫治療的文藝復興已經改變現今癌症治療的模式。新型的免疫節點抑制劑，特別是針對 PD-1/PD-L1和CTLA-4的抑制劑已在多種癌症證實療效並獲得上市。保疾伏（Nivolumab）和吉舒達（pembrolizumab）已在轉移或是復發的食道鱗狀細胞癌患者證實有初步的療效，約有17~28%病患在接受此類治療後，腫瘤會顯著地縮小。甚至有少部分的病患能夠達到長期疾病緩解與控制的狀態。對於轉移或是復發的食道癌病人，與化療相比做為第二線治療的大型臨床試驗在不久的將來就會有初步結果發表，希望能為食道癌患者帶來另一種治療的模式與希望。